Biologia Psychologia

Co wiadomo o genetycznych podstawach spektrum autystycznego?

Co wiadomo o genetycznych podstawach spektrum autystycznego? Stosunkowo dużo, lecz nadal wiele jest do odkrycia. Ale od początku. Spektrum autystyczne (ASD) to całościowe zaburzenie rozwoju, które według klasyfikacji amerykańskiej DSM-5 opiera się o istnienie dwóch osiowych grup objawów: (1) utrzymujących się deficytów w komunikacji społecznej i interakcjach społecznych w różnych kontekstach; oraz (2) ograniczonych, powtarzających się wzorców zachowań, zainteresowań lub działań. W różnych badaniach wykazano, że odziedziczalność spektrum autystycznego wynosi pomiędzy 40 a 80%, przy czym współczesne podejście zakłada kształtowanie się tego fenotypu w toku interakcji genotypu i różnych czynników środowiskowych (Chaste & Leboyer, 2012; o odziedziczalności pisałem tutaj: https://bit.ly/2Pq6tVM).

Tak jak każdy inny złożony aspekt zachowania, spektrum autystyczne nie jest powodowane aktywnością jednego genu, ale oddziaływaniem wielu różnych czynników genetycznych. Nie chodzi przy tym tylko o to, że jego powstawanie jest związane z podatnością wynikającą ze zróżnicowania znacznej ilości genów, ale również o to, że owa „pierwotna” predyspozycja może być modyfikowana przez „wtórne” wpływy genetyczne. Do tych ostatnich zalicza się efekty: (a) związane z obecnością zmienności liczby kopii (CNVs); (b) „podwójnego uderzenia”; (c) epigenetyczne czy (d) specyficzne dla płci [a i b tłumaczę poniżej].

Jak już zaznaczyłem, na predyspozycję do spektrum autystycznego składa się zmienność (polimorfizmy) w wielu genach. Na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat wskazano ich kilkaset, korzystając z różnych strategii i metod badawczych. Punktem wyjścia były badania bazujące na metodzie analizy sprzężeń, które wskazały kilka miejsc w genomie potencjalnie zawierających geny związane ze spektrum autyzmu. Były to obszary na chromosomach 7q, 1p, 3q, 16p i 15q (dla przypomnienia litera q oznacza długie a litera p krótkie ramię chromosomu; IMGSAC, 2001). W obszarze 7q zlokalizowany jest na przykład gen kodujący białko reelinę, które zaangażowane jest w procesy rozwoju układu nerwowego. W jego obrębie są polimorfizmy, które wnoszą wkład w predyspozycję do spektrum autystycznego (pokazała to na przykład meta-analiza Wang et al., 2014). Oczywiście gen jest tylko jednym z przykładów takich miejsc w genomie, które dla rozwoju symptomów autyzmu mają znaczenie.

Jeden z efektów modyfikujących pierwotną predyspozycję dla spektrum autystycznego przypisywany jest obecności tak zwanych CNV, czyli zmienności liczby kopii (copy number variations). Jest to rodzaj zmienności genetycznej polegający na występowaniu duplikacji (czyli powtórzeń) bądź delecji (czyli wypadnięć) stosunkowo dużych fragmentów genomu (liczymy to w tysiącach nukleotydów). Te CNVs, które mają znaczenie dla różnych form zaburzeń, traktowane są jako rzadkie mutacje, ponieważ występują z częstością mniejszą niż 1% w populacji (zmienność występująca powyżej 1% określana jest jako polimorfizm i ma charakter powszechny; więcej o CNV poczytać można na przykład w pracy Thapar i Cooper, 2013). Ten rodzaj zmienności może być dziedziczony lub też powstawać de novo. Wiele badań (na przykład Pinto et al., 2010) pokazuje, że u osób z diagnozą spektrum autystycznego obserwuje się zwiększoną częstość występowania CNV w genomie. Mutacje te stanowią element ogólnej predyspozycji, mogą być bezpośrednią przyczyną wystąpienia zaburzenia (szacuje się, że jest tak dla około 10% przypadków; Geschwind, 2011), ale również modyfikują aktywność innych genów, wpływając na nasilenie poszczególnych objawów. Na przykład niedawne badanie (Repnikova et al., 2019) pokazało, że obecność CNV w genie 6 u niektórych osób z diagnozą ASD było właśnie takim czynnikiem.

Oprócz CNV modyfikującą rolę przypisuje się istnieniu innych drobniejszych mutacji czy polimorfizmów. Ich aktywność można opisać w kategoriach „drugiego uderzenia” – obecność dodatkowej zmienności w pierwotnie dotkniętym mutacją genie lub innym współdziałającym z tym pierwszym może dodatkowo pogłębić występowanie niektórych elementów zaburzenia. Przykład takiej sytuacji opisują Girirajan et al. (2010). W tym badaniu zanotowano różnice w obrazie objawów pomiędzy osobami z mutacją w obszarze 16p12.1 oraz obecnością dodatkowej zmienności w innym genie a tymi, którzy mutacji „drugiego uderzenia” nie posiadali.

Opis przeze mnie dostarczony w dzisiejszym wpisie jest tylko maleńkim wycinkiem znacznie szerszego zakresu relacji pomiędzy genotypem a fenotypem w spektrum zaburzeń autystycznych. Gdy oprócz zjawisk przeze mnie opisanych dodamy możliwe wpływy środowiska (działające poprzez mechanizmy epigenetyczne) oraz efekty związane z płcią to otrzymamy niewyobrażalnie skomplikowaną układankę do rozwiązania. W sensie klinicznym zaś jawić się to będzie jako olbrzymie zróżnicowanie w obrazie nasilenia poszczególnych symptomów u różnych osób. Jedno jest pewne – potrzeba dziesięcioleci, by dokładnie zidentyfikować wszystkie możliwe warianty wpływu genotypu oraz mechanizmy powstawania symptomów ASD. Powtórzmy – nie ma jednej przyczyny genetycznej związanej z powstawaniem wszystkich przypadków tego zaburzenia.

Więcej informacji:
Girirajan, S., Rosenfeld, J. A., Cooper, G. M., Antonacci, F., Siswara, P., Itsara, A., … Baker, C. (2010). A recurrent 16p12.1 microdeletion supports a two-hit model for severe developmental delay. Nature Genetics, 42(3), 203–209. doi:10.1038/ng.534 

Thapar, A., & Cooper, M. (2013). Copy Number Variation: What Is It and What Has It Told Us About Child Psychiatric Disorders? Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 52(8), 772–774. doi:10.1016/j.jaac.2013.05.013 

Wang, Z., Hong, Y., Zou, L., Zhong, R., Zhu, B., Shen, N., … Miao, X. (2014). Reelin gene variants and risk of autism spectrum disorders: An integrated meta-analysis. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 165(2), 192–200. doi:10.1002/ajmg.b.32222 

Oryginalny tekst ukazał się na łamach mikrobloga “Geny i zachowanie” https://www.facebook.com/genyizachowanie
(C) Photo by Michał Parzuchowski on Unsplash

Print Friendly, PDF & Email

O autorze

Wojciech Dragan

Jest doktorem habilitowanym na Wydziale Psychologii Uniwersytetu Warszawskiego. Na tym samym Wydziale pełni również funkcję kierownika Interdyscyplinarnego Centrum Genetyki Zachowania http://icgz.uw.edu.pl/